对于一小部分癌症患者来说，旨在治愈疾病的治疗导致了一种预后不良的白血病。传统的观点认为，化疗和放疗会引发一系列破坏性的基因突变，杀死癌细胞，但无意中刺激了急性髓性白血病(AML)的发展，这是一种血癌。
但圣路易斯华盛顿大学医学院(Washington University School of Medicine)的一项新研究挑战了癌症治疗本身是治疗相关急性髓性白血病(AML)直接原因的观点。
相反，研究表明，随着一个人年龄的增长，在癌症诊断前几年，一种众所周知的癌症基因P53的突变会在血液干细胞中积累。研究表明，当癌症发生时，这些突变细胞对治疗的抵抗力更强，并且在接受化疗或放疗后以更快的速度繁殖，这可能导致急性髓性白血病。
该团队的研究结果发表在12月8日的《自然》杂志上，为预测哪些患者有患治疗相关AML的风险并找到预防方法开辟了新的研究途径。
在美国，每年约有1.8万例AML病例被诊断出来，其中约2000例是由于之前接受过化疗或放疗而引发的。治疗相关的AML几乎总是致命的，即使是积极的治疗。
通讯作者Daniel link医学博士是华盛顿大学Siteman癌症中心和Barnes-Jewish医院的血液学家/肿瘤学家，他说:“到目前为止，我们对治疗相关的AML知之甚少，也不知道为什么它如此难以治疗。”“这为我们进一步研究治疗和预防提供了一些重要线索。”
研究人员最初对22例治疗相关AML的基因组进行了测序，发现这些患者的白血病细胞中基因突变的数量和类型与其他未接受化疗或放疗的AML患者相似，这表明癌症治疗不会引起广泛的DNA损伤。
华盛顿大学基因组研究所主任、资深作者理查德·k·威尔逊博士说:“这与医生和科学家长期以来所接受的事实相反。”“这让我们考虑到一个新的假设:P53突变作为衰老过程的一部分随机积累，并且在患者被诊断为治疗相关AML之前很久就存在于血液干细胞中。”
当治疗相关的AML发生时，它通常在化疗或放疗后一到五年内发生。其发病率因癌症类型而异。例如，化疗后复发的淋巴瘤患者中有10%会发展为治疗相关的急性髓性白血病;在乳腺癌患者中，只有0.1%的人经历了这种毁灭性的癌症治疗并发症。
研究人员已经知道，与治疗相关的AML患者比其他AML患者更有可能在其血细胞中具有较高的P53突变率。该基因是一种肿瘤抑制因子，通常起着抑制细胞分裂和维持细胞内染色体结构的作用。但当基因的两个拷贝都因突变而失效时，癌症就会发生。
令人惊讶的是，当研究人员分析19名年龄在68-89岁之间、没有癌症或化疗史的健康人的血液样本时，他们发现近50%的人在P53的一个拷贝中有突变，这表明许多人随着年龄的增长而获得这种基因的突变。
“大多数时候，这些突变是无害的，因为它们只影响基因的一个拷贝，”威尔逊解释说。
这一发现鼓励了由第一作者、肿瘤学临床研究员Terrence Wong医学博士领导的研究人员进一步深入研究。
血液干细胞起源于骨髓，因此研究人员在全国范围内寻找与治疗相关的急性髓性白血病患者的骨髓样本，这些样本是在患者患上白血病之前储存的。
林克说:“我们想知道我们是否可以回到过去——在病人被诊断出与治疗相关的急性髓性白血病之前——找到导致他们在几年后患上白血病的确切P53突变。”
研究人员发现了七个符合标准的骨髓样本，在其中四个样本中，他们检测到P53的特定突变，这些突变在白血病发生前三到六年在血细胞或骨髓中以极低的比例存在。
在没有发现P53突变的三个病例中，研究人员说，有可能这些突变是存在的，但其发生率太低而无法检测到，或者其他与年龄相关的突变可能导致了治疗相关AML的发病。
在对小鼠的相关研究中，他们还表明，化疗导致P53突变的血液干细胞迅速分裂，这使它们具有竞争优势。但在两个基因副本都完好无损的血液干细胞中，情况并非如此。
研究人员怀疑，血液干细胞中P53突变的早期积累可能导致治疗相关AML患者中常见的染色体和遗传异常，以及他们对化疗的不良反应。他们怀疑其他与年龄相关的突变也可能与这种疾病有关。
林克说:“我们已经在进行后续研究，寻找其他与年龄相关的突变，这些突变可能在治疗相关的AML中起作用。”“作为个体，我们一生中在基因上都不是同质的。我们的DNA随着年龄的增长而不断变化，我们知道这在癌症的发展中起着重要作用。有了先进的基因组学，我们可以研究衰老和突变随机积累之间的相互作用，作为改善癌症诊断、治疗和预防的一种手段。”
