生长蛋白MYC是co
在人类胰腺肿瘤中一直与RBM42一起发现，RBM42刺激MYC的产生。上图为典型胰腺肿瘤活检中MYC（红色）和RBM42（绿色）的显微镜检查。图片由Kovalski等人提供，自然细胞生物学。
几十年来，科学家们一直试图通过破坏肿瘤中发现的突变蛋白来阻止癌症。但许多癌症克服了这一点，并继续生长。
现在，加州大学旧金山分校的科学家们认为，他们已经找到了阻止一种关键蛋白质MYC生成的方法，这种蛋白质导致了70%的癌症的生长。与癌症治疗的其他靶点不同，MYC可能仅仅因为其丰富而危险。
在2月4日发表在《自然细胞生物学》上的一篇论文中，加州大学旧金山分校的研究人员描述了如何通过靶向RBM42来抑制MYC水平，RBM42是一种使细胞大量产生MYC的单独蛋白质。他们发现，破坏胰腺癌细胞（最致命的癌症之一）中的RBM42，可以阻止MYC的产生，减缓肿瘤的生长。研究人员现在认为，可以开发药物来治疗由MYC驱动的许多其他快速增长的癌症。通过阻断RBM42，这些药物将有效阻断MYC。
加州大学旧金山分校泌尿学教授、该论文的资深作者戴维·鲁杰罗博士说：“当癌症对我们试图打败它们的任何措施都有抵抗力时，我们就会看到MYC。“现在我们可以看到控制MYC数量的机制，可能最终有办法阻止它。”
MYC最早是在20世纪70年代由加州大学旧金山分校的诺贝尔奖得主Michael Bishop和Harold Varmus发现的。他们是在研究由病毒引起的癌症时发现MYC的。MYC是一种正常的蛋白质，只在癌症中起恶意作用。这一发现彻底改变了癌症研究和癌症治疗。
然而，与其他致癌因素不同，癌变的MYC并不总是发生突变。细胞不断产生MYC并发生癌变，而不直接发生MYC基因突变。病理学家用它作为快速生长的癌症的显微标记物。
Ruggero实验室博士后学者、论文第一作者Joanna Kovalski博士说：“每个人都知道MYC对癌症有多重要，但没有药物可以阻止它。”“所以，我们转而研究MYC的实际制作过程。”
Kovalski使用了一种叫做CRISPRi的方法来寻找影响癌细胞中MYC产生多少的因素。令人惊讶的是，该实验指向了一种名为RBM42的不为人知的蛋白质，直到现在才引起了很多关注。
通过研究胰腺癌患者的基因组数据，Kovalski在MYC细胞中发现了丰富的RBM42。患者体内发现的RBM42和MYC越多，他们的健康状况就越差。
正常的胰腺
在有序排列的健康胰腺细胞中发现MYC蛋白水平较低。
胰脏癌前期
当癌症开始时，MYC水平开始上升，使组织隔间退化。
胰腺癌
完全发育的胰腺肿瘤细胞具有高水平的MYC。组织隔间被破坏，肿瘤细胞取而代之。
图像由ccby4.0；Mikael H?ggstr?m医学博士，维基共享资源
劫持蛋白质装配线
Kovalski和Ruggero想知道RBM42如何影响MYC的产生。
像任何蛋白质一样，MYC是根据储存在MYC基因中的指令构建的。首先，在一个被称为转录的过程中，细胞使用这些指令来制作一个被称为mRNA的蓝图。然后，在一个称为翻译的过程中，细胞的蛋白质工厂，称为核糖体，使用这种mRNA制造MYC蛋白。
科学家们对他们的发现感到惊讶。当他们破坏RBM42时，癌细胞仍然产生MYC mRNA，但停止产生MYC蛋白。这表明RBM42只参与了该过程的第二部分：mRNA转化为蛋白质。
进一步的实验揭示了原因。RBM42重塑MYC mRNA蓝图，使其更容易被核糖体加工。它还将这些mrna导向核糖体，核糖体产生了大量的MYC。RBM42确保MYC得到细胞蛋白工厂的优先处理。
Ruggero说：“像RBM42和MYC这样的蛋白质存在于每个细胞中，但通常受到抑制。”“在癌症期间，我们看到RBM42的行为完全不同，劫持核糖体与这些特定的mrna一起工作，并执行癌症的命令。”
下图为胰腺肿瘤活检中MYC（红色）和RBM42（绿色）。来源：Kovalski等人，《自然细胞生物学》。
巨蟹座的致命弱点？
研究人员先是在培养皿中干扰癌细胞中的RBM42，然后又在老鼠身上进行了实验。在这两种情况下，当他们去除RBM42时，核糖体停止制造MYC，胰腺肿瘤停止生长。
Ruggero说：“RBM42似乎真的是一些最严重癌症的致命弱点。”
Kovalski、Ruggero和他们在加州大学旧金山分校的同事们认为，小分子可以干预这一过程，就像分子扳手干扰癌症的齿轮一样。
“翻译控制应该成为我们治疗癌症努力的前沿和中心，”Kovalski说。“我们现在有了很好的基础来干预增长最快的癌症，并为患者带来改变。”
作者：其他UCSF作者包括：Goksu Sarioglu， Vishvak Subramanyam, Grace Hernandez, Gilles Rademaker，博士，Juan A. Oses-Prieto，博士，硕士，Macey Slota, Nimmy Mohan，博士，Kaylee Yiakis, Isabelle Liu, Kwun Wah Wen，博士，博士，Grace E. Kim，医学博士，Sohit Miglani, Alma L. Burlingame，博士，Hani Goodarzi，博士和Rushika M. Perera，博士。
本研究得到了美国国立卫生研究院（1S10OD028511-01, P30CA082103, R01CA240603, R35CA242986），美国国家科学基金会（NSF2034836），美国癌症协会（133966‐PF‐20‐009‐01‐RMC，美国癌症协会研究教授奖）和Arc研究所的部分支持。有关所有资助，请参阅论文。
披露信息：Ruggero是eFFECTOR Therapeutics， Inc.的股东，也是其科学顾问委员会的成员。其他作者声明没有利益冲突。
