肌动蛋白是一种丰富的蛋白质，控制着我们所有细胞的形状和运动。肌动蛋白通过一次一个肌动蛋白分子组装成细丝来实现这一点。formin家族的蛋白质是这个过程中的关键伙伴:定位在细丝末端，形成蛋白招募新的肌动蛋白亚基，并通过“步进”与生长的细丝保持联系。我们的细胞中有多达15种不同的形成蛋白，它们以不同的速度和不同的目的驱动肌动蛋白丝的生长。然而，形成物的确切作用机制和它们不同固有速度的基础仍然是难以捉摸的。
现在，来自多特蒙德马克斯普朗克分子生理学研究所的Stefan Raunser和Peter Bieling小组的研究人员第一次在分子水平上可视化了形成蛋白是如何与肌动蛋白丝的末端结合的。这使他们揭示了形成蛋白是如何介导新的肌动蛋白分子添加到生长的细丝中的。此外，他们还阐明了不同形成蛋白促进这一过程的不同速度的原因。MPI的研究人员使用了生化策略和电子冷冻显微镜(cryo-EM)的结合。发表在《科学》杂志上的这一突破可以帮助我们解释为什么福尔明斯的某些突变会导致神经、免疫和心血管疾病。
彼得·比林说:“我们的发现使我们能够通过新的视角解释几十年来关于形成蛋白的生化研究，这回答了这个领域许多长期存在的开放性问题。”先前的x射线结晶结构揭示了形成蛋白是由两个相同的部分组成的，这两个部分围绕着肌动蛋白丝形成环状构象，并随着它的生长而沿着它前进。在目前提出的推测模型中，形成蛋白通过其所有四个结合域与肌动蛋白相互作用，而缓慢和快速移动的形成蛋白将在丝处采用不同的形状。“但这些研究缺乏与相关活动位点(肌动蛋白丝的带刺末端)相结合的形成蛋白的高分辨率结构，”该论文的第一作者之一、多特蒙德MPI斯蒂芬·劳恩瑟(Stefan Raunser)小组的博士后Wout Oosterheert说。
Formins是高度动态的蛋白质，可以快速组装细丝，因此很难获得足够的细丝末端以进行详细的结构测定。MPI的科学家们不仅分析了一种，而是分析了三种不同的形成蛋白，这些形成蛋白来自真菌、老鼠和人类，它们都以不同的速度延长肌动蛋白丝。“我们研究的一种形式非常快，可以被认为是形式中的法拉利，而另一种形式表现得更像拖拉机，”Stefan Raunser说。科学家们测试并优化了各种各样的条件，最终得到了大量形成蛋白结合的细丝。
新结构的分辨率约为3.5 ?ngstrom，表明形成蛋白像不对称环一样环绕着肌动蛋白:环的一半是稳定结合的，而另一半则松散地与细丝联系在一起，可以自由地捕获新的亚基。Oosterheert和Boiero Sanders说:“分析结构给了我们一个关于机制的真正的‘尤里卡’时刻。”当新的肌动蛋白亚基到达时，它与丝的结合破坏了双胍排列的稳定性，并且需要稳定的半环踩到新的亚基上并变得松散，而另半环则变得稳定。由于这种协调一致的机制，形成蛋白与生长的肌动蛋白丝端保持长距离的联系。与之前的假设相反，所有三种分析的形成蛋白的结构都是相似的，只有三个结合域同时与肌动蛋白结合。
通过将突变引入到肌动蛋白中，MPI的科学家们也解释了肌动蛋白-双胍复合体之间的速度差异:如果双胍环与肌动蛋白丝端结合得更紧密，那么环就更难以松开并进入一个新的肌动蛋白亚基。因此，细丝生长较慢。彼得·比林说:“我们现在明白了，如何通过赋予一个像法拉利一样的特征，让一个像拖拉机一样的formin变得更快。”MPI团队希望他们的研究结果对世界各地研究肌动蛋白细胞骨架的许多科学家有用。Raunser总结道:“我们的新见解为阐明15种人类formin在细胞水平上的特定作用开辟了大量的可能性，这可以增加我们对formin基因突变如何导致严重疾病的理解。”
