威尔康奈尔医学院的研究人员在临床前模型中发现，两种导致阿尔茨海默病(AD)高风险的基因变异共同引发了大脑免疫细胞的有害炎症反应，尤其是在女性中。
该研究结果发表在9月30日的《神经元》杂志上，强调了在老年痴呆症研究中考虑性别差异的重要性——这一步最终可能导致更精确和有效的治疗方法。
阿尔茨海默病影响着全世界数以百万计的人，其中女性受到的影响尤为严重——女性患病人数几乎是男性的两倍。为了推进治疗方法，研究人员正试图确定这些易感性差异的基础。先前的研究表明，与男性相比，一种名为APOE4的基因变体增加了女性患阿尔茨海默病的风险。目前的研究集中在APOE4和TREM2基因的一种变体同时出现在女性身上时出现的细胞活动，这也会增加AD的风险。由于这些基因编码的蛋白质在细胞中具有多种功能，因此目前尚不清楚这些特定的变异是如何导致易患这种疾病的。
Gan博士和她的团队，包括主要作者Gillian Carling博士，她是威尔康奈尔医学研究生院的一名研究生，在这项研究中，建立了携带人类版本APOE4和TREM2 R47H的AD小鼠模型，这是一种罕见的变异，可使AD风险增加2-4.5倍。这些小鼠还携带了一种突变，这种突变会导致AD患者大脑中大量tau蛋白的形成，并与患者的认知能力下降密切相关。研究小组检查了9-10个月大的老鼠，大致相当于人类的中年，以评估这些基因变异是如何影响大脑健康的。
他们发现，同时携带APOE4和TREM2 R47H的雌性小鼠，而不是雄性小鼠，大脑中对思考和记忆起重要作用的区域受到了严重损害。与没有这些基因组合的小鼠相比，这种损伤包括更严重的tau蛋白团块。
研究人员将这些女性大脑的损伤归因于大脑的免疫细胞，即小胶质细胞。正常情况下，小胶质细胞保护大脑，但在这种情况下，它们变得“衰老”，指的是失去正常功能的衰老细胞。这些老化的小胶质细胞并没有清除受损的细胞和蛋白质团块，而是徘徊在周围，通过一种被称为cGAS-STING的途径释放炎症化学物质。值得注意的是，该研究发现，这些有害影响在雌性小鼠中更为明显，这一发现与APOE4对女性的风险比男性更大的报告相一致。
Carling博士说:“我们的研究表明，当这两种阿尔茨海默病的风险因素在tau蛋白聚集的女性中结合时，cGAS-STING通路变得高度激活。”抑制这一有害途径降低了有害的炎症因子，挽救了小胶质细胞的衰老表型。
研究人员说，这项研究强调了在阿尔茨海默病的研究和治疗中考虑性别差异的必要性，因为这种疾病在男性和女性身上的发展可能不同，因此可能需要量身定制的方法。
通过确定像cGAS-STING这样的免疫通路在阿尔茨海默病的发展过程中的作用，特别是在具有高风险基因变异的个体中，研究人员希望为新的治疗策略和潜在的预防策略打开大门。
