神经退行性疾病，如阿尔茨海默病和帕金森病，对健康构成重大挑战，影响到全球5000多万人。这些疾病的一个共同特征是错误折叠的蛋白质聚集体在大脑中积累，被称为淀粉样原纤维，它破坏正常的细胞功能并最终导致细胞死亡。
在一项新的研究中，由EPFL的Hilal Lashuel和USC的Matthew R. Pratt领导的科学家们在理解翻译后修饰(PTMs)——蛋白质在细胞中合成后发生的变化——如何影响这些淀粉样蛋白原纤维的形成和致病性方面取得了重大进展。
研究人员研究了α -突触核蛋白，该蛋白与帕金森病中淀粉样蛋白原纤维的形成有关。研究人员观察了蛋白质经历的一种特殊修饰，技术上称为“O-linked β- n -乙酰氨基葡萄糖”或简称O-GlcNAc。
O-GlcNAc是一种将单个糖分子添加到蛋白质中特定的丝氨酸或苏氨酸残基上，从而改变其功能和性质的修饰。它与几个生物过程有关，包括蛋白质聚集和神经变性。这种修饰，特别是对α -突触核蛋白的修饰，已被证明可以减缓淀粉样蛋白的聚集，并可能保护神经元。
Pratt和Lashuel的研究小组先前的研究表明，增加O-GlcNAc修饰可能在神经退行性疾病的早期阶段具有治疗潜力，改变蛋白质聚集体的性质，以防止它们在大脑中播种和扩散，潜在地减缓疾病的进展。
在此基础上，该团队与宾夕法尼亚大学的弗吉尼亚·李团队合作，采用创新的化学方法生产修饰的α -突触核蛋白原纤维。他们还使用细胞和动物模型来研究O-GlcNAc如何影响α -突触核蛋白的致病特性，并与UT西南医学中心的Lorena Saelices小组合作，用冷冻电子显微镜观察修饰的原纤维。
研究表明，增加修饰产生的原纤维具有明显的结构和生化特征。这些原纤维在帕金森病的神经元和动物模型中产生淀粉样原纤维，其种子聚集能力显著降低。有趣的是，这种原纤维可以在体外形成聚集体，但不能在神经元或活体小鼠中形成聚集体。
“我们的研究结果表明，细胞内的环境在决定这种蛋白质的致病性方面起着重要作用，”该研究的第一作者之一Anne-Laure Mahul说。
这项研究表明，像O-GlcNAc这样的修饰可能在调节α -突触核蛋白的致病性中发挥作用，这为研究和潜在的治疗开辟了新的途径。例如，针对O-GlcNAc修饰过程可能导致通过影响致病性α -突触核蛋白物种扩散到不同大脑区域的能力来改变帕金森病进展的治疗方法。
在《自然》杂志的相关研究简报中，作者写道:“我们对α -突触核蛋白的O- GlcNac修饰的研究为淀粉样蛋白原纤维病理生物学的分子决定因素提供了新的视角，并为在疾病发展和进展的早期和晚期预防淀粉样蛋白生长和扩散提供了新的治疗靶点。”
这项研究发表在《自然化学生物学》杂志上。
更多信息:Aaron T. Balana等人，O-GlcNAc强迫α-突触核蛋白淀粉样蛋白菌株明显减少种子和病理，Nature Chemical Biology(2024)。引用:蛋白质修饰被发现是神经退行性疾病的关键影响因素(2024年，2月12日)检索自2024年2月12日https://medicalxpress.com/news/2024-02-protein-modifications-key-neurodegenerative-diseases.html本文档受版权保护。除为私人学习或研究目的而进行的任何公平交易外，未经书面许可，不得转载任何部分。内容仅供参考之用。
